不易被診斷的「癌王」胰臟癌，治療現況與最新NK相關研究

【文：吳政忠博士／再生緣生物科技實驗室暨科研處資深經理】

2022年年初，資深藝人巴戈因罹患胰臟癌而病逝，讓粉絲及親友非常不捨。胰臟癌是醫界公認的「癌症之王」，有著極高的死亡率，80~85%患者在確診時已無法開刀切除，或腫瘤已擴散轉移；且據統計5年的存活率不到10%。2017年全球疾病負擔研究(Global Burden of Disease Study)顯示，全球195個國家及區域於1990至2107年期間罹患胰臟癌的人數增加了2.3倍。

你是胰臟癌高風險族群嗎？這4項你中了幾個？談談胰臟癌的發生及風險因素

由於沒有明顯的早期症狀，且不易被診斷出來。胰臟癌在發現時通常已發展至晚期階段，又因為有效的治療方案進展緩慢，使得胰臟癌一直被視為棘手的癌症。而胰臟癌的高風險因子包括肥胖、糖尿病、抽菸及遺傳。

一、肥胖

美國國家衛生研究院(NIH)在2013年的大型統計研究顯示，超重或BMI>30的人有較高的罹癌風險比值(hazard ratios, HR, 1.15~1.53)。2019年在美國針對25-49歲族群所進行的癌症趨勢評估研究亦顯示肥胖的人易罹患惡性腫瘤，包括胰臟癌。

二、糖尿病

糖尿病過去長期被認為和胰臟癌發生有很大的相關性，其風險比值是2.1。而胰臟癌也是糖尿病發生的風險因素之一，超過50歲的胰臟癌病人大約有1%會伴隨著糖尿病的發生。另外，如最近一年診斷出有糖尿病，則確診胰臟癌的機率是一般人的5.4倍，此機率高於長期糖尿病患者的1.5倍。

三、抽菸

有抽菸者較易罹患胰臟癌。另外，根據歐洲癌症和營養的前瞻性調查(EPIC)，有較佳健康生活分數(healthy lifestyle index score, 包含抽菸、飲酒、運動、BMI及飲食習慣評量)的人較不易罹患胰臟癌。

四、遺傳

約5~10%的胰臟癌患者推測是遺傳因素所致。根據統計帶有BRCA2遺傳性基因突變，罹患胰臟癌的相對風險是3.5% (relative risk, RR，未突變者為1.3%)，帶有BRCA1突變，相對風險是2.8%。另外，STK11(LKB1)的突變會增加35%罹患胰臟癌機率，CDKN2A的突變會增加17%。

細胞治療成為新顯學！自然殺手NK細胞對抗癌症的相關性研究

依據腫瘤發展程度，胰臟癌可分成4類：可切除、臨近可切除、局部晚期及遠處轉移。通常會依據腫瘤的發展程度，而進行不同的治療，常見的治療方式包括開刀、化療及放療。細胞療法則是近年較為新興的治療方式，通常會和上述的治療方式併用治療。

NK細胞是源自於骨髓的淋巴細胞，約占周邊血液淋巴細胞的10~20%。NK細胞可辨識並移除體內受病毒感染的細胞或是癌化的細胞，是身體對抗病毒感染及惡性腫瘤的第一道防線，在先天免疫系統中扮演著重要的免疫監督角色。

日本曾作過一項大型的追蹤研究，在檢測3,625位日本居民的NK細胞毒殺能力後，再持續進行11年的健康追蹤，結果發現具有較高NK細胞活性的人，會有較低的癌症發生率。其他的研究結果亦發現類似現象，胰臟癌病患血液中的NK細胞和健康人相比有較低的腫瘤毒殺能力。另一項2018年的臨床研究則是分析開刀前後胰臟癌病患的周邊血液，結果顯示NK細胞的比例和無復發存活率呈正相關性，病人有較高比例的NK細胞，疾病的復發時間較晚。其它相關研究則是發現在手術切除腫瘤後30天，周邊血液的NK細胞有增加的趨勢，而較高的增加數量通常會有較佳的存活期。另外，在2021年的另一項研究，則是分析了203位胰臟癌病患的周邊血液，結果發現NK細胞活性的降低，通常會有較差的臨床結果(腫瘤惡化情形、化療反應及存活期)。這些研究結果說明了NK細胞數量及活性和癌症的發生具高度相關性，同時也傳達了NK細胞作為癌症預後指標的可能性。

免疫細胞治療潛力新星！自然殺手NK細胞在胰臟癌的治療功效

NK細胞抑制胰臟腫瘤的生長有許多學理上的依據，除了可辨識受癌化或病毒感染的細胞，對變異的細胞進行毒殺作用或誘導細胞凋亡外，NK細胞也會釋放激素(TNF-α及IFN‑γ)調節免疫系統，進行抗菌、抗病毒或抗腫瘤的作用。透過抗體或免疫藥物的刺激活化，NK細胞亦會增強其對腫瘤的毒殺作用。而相較於T細胞治療，NK細胞治療因其對病患的副作用及毒性較低，所以被認為是相對較安全的治療方式。此外，臨床研究顯示，以gemcitabine進行化療可以增加NK細胞對腫瘤的毒殺作用，且血液NK細胞數量在化療時幾乎不會受到影響。

將體外擴增的NK細胞回輸至胰臟癌病患體內是普遍被認為可行的治療方向，日本照沼裕醫師(Dr. Hiroshi Terunuma)曾於2013年發表四期胰臟癌治療的回溯性研究，研究結果顯示單獨進行化療的患者(338例)約有6個月的中位數存活期，同時進行熱療加化療(22例)會有約8個月的中位數存活期，而同時施行熱療、化療及NK細胞回輸(41例)則是會有約13個月的中位數存活期。2016年Masuyama的研究團隊亦發現將體外擴增的NK細胞回輸至一胰臟癌病患的體內後，其轉移的腫瘤有縮小的現象，且病患在回輸後會有較長的存活期(13個月)，此結果相近於照沼裕醫師的研究。另外，以不可逆電穿孔（Irreversible electroporation，IRE）搭配NK細胞的治療方式，也被發現具有明顯的治療效果，可以大幅改善胰臟癌預後不佳的情況。這些研究結果明確的指出NK免疫細胞在胰臟癌有極佳的治療潛力。

參考文獻

1. Pancreatic cancer. 2020; 395: 2008-2020.
2. Application of natural killer cells in pancreatic cancer. Oncol Lett. 2021; 22: 647.
3. Natural killer cells and their therapeutic role in pancreatic cancer: A systematic review. 2018; 189: 31-44.
4. Natural killer cells in pancreatic cancer stroma. World J Gastroenterol. 2021; 27: 3483-3501.
5. The global, regional, and national burden of pancreatic cancer and its attributable risk factors in 195 countries and territories, 1990–2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet Gastroenterol Hepatol 2019; 4: 934–47.
6. Healthy lifestyle and the risk of pancreatic cancer in the EPIC study. Eur J Epidemiol. 2020; 35: 975-986.
7. NK cell and IFN signatures are positive prognostic biomarkers for resectable pancreatic cancer. Biochem Biophys Res Commun 2018; 495: 2058-2065.
8. Anergic natural killer cells educated by tumor cells are associated with a poor prognosis in patients with advanced pancreatic ductal adenocarcinoma. Cancer Immunol Immunother 2018; 67: 1815-1823.
9. Effect of surgery on pancreatic tumor-dependent lymphocyte asset: modulation of natural killer cell frequency and cytotoxic function. Pancreas. 2015; 44: 386-393.
10. Gemcitabine inhibits immune escape of pancreatic cancer by down regulating the soluble ULBP2 protein. Oncotarget. 2016; 7: 70092-70099.
11. The influence of gemcitabine on the CD4/CD8 ratio in patients with solid tumours. Oncology reports. 1997; 4: 561-564.
12. Effect of pemetrexed on innate immune killer cells and adaptive immune T cells in subjects with adenocarcinoma of the pancreas. Journal of immunotherapy. 2012; 35: 629-640.
13. Peripheral natural killer cell activity is associated with poor clinical outcomes in pancreatic ductal adenocarcinoma. J Gastroenterol Hepatol. 2021; 36: 516‑522,
14. Natural cytotoxic activity of peripheral-blood lymphocytes and cancer incidence: an 11-year follow-up study of a general population. Lancet. 2000; 356: 1795-1799.
15. NK cell-based autologous immune enhancement therapy (AIET) for cancer. J Stem Cells Regen Med. 2013; 9: 9-13.
16. Ex vivo expansion of natural killer cells from human peripheral blood mononuclear cells co-stimulated with anti-CD3 and anti-CD52 monoclonal antibodies. Cytotherapy. 2016; 18: 80-90.
17. Short‑term clinical efficacy of percutaneous irreversible electroporation combined with allogeneic natural killer cell for treating metastatic pancreatic cancer. Immunol Lett. 2017; 186: 20‑
18. Efficacy of irreversible electroporation ablation combined with natural killer cells in treating locally advanced pancreatic cancer. J BUON. 2020; 25: 1643‑1649.

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