細胞治療的先驅－造血幹細胞移植

【文：吳政忠博士／再生緣生物科技實驗室暨科研處資深經理】

細胞治療被視為新穎的療法，是近年發展最快速的生醫領域新星。台灣亦於2018年通過特管辦法，開放6類自體細胞治療的技術，適應症包括癌症、關節損傷、皮膚創傷及腦中風等疾病。其實利用體內的細胞或組織作為疾病治療的方式，早在60年前即已開始施行，它就是造血幹細胞的移植治療(HSCT, Hematopoietic stem-cell transplantation)，而造血幹細胞移植也是目前能夠廣泛應用的細胞療法，據估計全球有將近1500個造血幹細胞移植中心，至今已有約150萬人施行過移植治療，每年則是約有5萬個移植案例。除了修復或治癒疾病，造血幹細胞移植治療亦提供了許多安全、功效及臨床應用性的寶貴資訊，是現今再生醫學療法的基石。

造血幹細胞移植的源起

一、E.Donnell Thomas醫生

人體造血幹細胞的移植始於1957年，E. Donnell Thomas醫生為了治療血癌，將正常人的骨髓以靜脈回輸方式，注入至病患體內(骨髓移植)。移植後沒有發生嚴重副作用、體內可以檢測到移植的細胞，然而病人最後並沒有被成功治癒。雖然如此，此治療方式卻開啟了造血幹細胞移植的先河，帶動了後續相關臨床治療及基礎研究的進展，E. Donnell Thomas也因此於1990年獲得諾貝爾生理醫學獎。

二、1950年代

1950年代，醫學界對造血幹細胞的存在、移植性排斥及免疫系統的抗原辨識機制並不清楚。在1957後的近10年間，造血幹細胞移植的臨床研究累積了許多的失敗案例，因此科學家們開始對造血細胞移植的效果產生質疑。

三、1960年代

隨著免疫學、遺傳學及細胞學等領域的持續發展，移植治療的改進方案也有了許多突破及發現，1968年，首次成功利用異體骨髓移植的方式治療先天免疫缺損(primary immunodeficiency diseases, PID)。同年，在犬類發現MHC( major histocompatibility complex，主要組織相容性複合物)配對後相容的移植結果佳，研究同時也發現細胞移植時會有移植物抗宿主疾病(graft versus host disease, GvHD)的發生。基於MHC配對後相容有較佳的療效，且可降低移植物抗宿主疾病的機率，HLA的分型及配對在早期就被認為是執行異體移植的關鍵程序。進行異體移植案時會尋找HLA配對相同的家屬來執行移植，並於移植後給予抗排斥的藥物。此方式雖可降低移植的風險，但GvHD的發生率仍高達50%左右。因此後續有許多研究開始往免疫抑制劑或是移植後調理治療(conditioning regimen)的方向發展，希望能改進移植後的免疫耐受性及療效。

造血幹細胞可以從哪裡取得？哪個來源比較好？

造血幹細胞可從骨髓、周邊血液或臍帶血取得，可以源於自體(從接受者自己的體內細胞取得)或異體(從他人的體內細胞取得)。早期造血幹細胞皆是從骨髓取得，1980年代後，因發現白血球生長激素(GCSF，granulocyte colony–stimulating factor)可將骨髓內的造血幹細胞導入血液內，所以利用GCSF搭配周邊血液的分離收集成為另一種常見的替代方案。周邊血造血幹細胞移植和骨髓來源的造血幹細胞移植具相似的移植成功率及存活率，和骨髓相比，從周邊血液造血幹細胞移植後的白血球及免疫系統回復較快，但較容易有慢性GvHD的發生，因此目前有許多移植中心仍傾向於使用骨髓移植的方式進行。而臍帶血也是重要的造血幹細胞來源，具有取得容易、配對率高、排斥反應低等優勢，成為移植治療的重要選項之一。

一、臍帶血

在沒有合適的捐贈者情況下，臍帶血則是可能的選擇方案。臍帶血於1990年代開始被作為幹細胞的另一個取得來源，存於保存庫的臍帶血可快速取得、無須進行手術、便於進行移植，且由於其未經免疫(immunologically naïve)的特性，使其相容性較高。早期臍帶血的儲存量較適用於幼童移植，但近期研究顯示，有許多方式可以擴增臍帶血來源的造血幹細胞，使其適用於成人移植，且效果近似於其它來源的造血幹細胞。

國際上也針對臍帶血有持續進行臨床研究，再生緣和美國杜克大學(Duke University) 的臍帶血教母喬安．庫茲柏(Dr. Joanne Kurtzberg)，積極展開國際醫療技術合作，針對臍帶血於小兒神經相關疾病如腦麻、自閉症等治療上，擁有豐富的經驗，至今已經造福超過上千名的兒童。

準爸媽可以在寶寶出生時存下幹細胞，未來有需要時就有一份立即的醫療資源，可說是守護寶寶和一家人終生的健康的關鍵！

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二、自體造血幹細胞移植

自體造血幹細胞的移植，係取自移植受贈者本身的幹細胞，在經過高劑量的化療或放療後，將冷凍保存細胞解凍後再回輸至病患體內，使病患再生不良的骨髓恢復功能，而化療及放療在此過程主要是作為抗腫瘤的治療。由於自體細胞具免疫耐受性，故可以大幅度地排除異體移植時較容易發生的免疫缺乏、排斥及GvHD等副作用。

三、異體造血幹細胞移植

異體造血幹細胞移植，除了幫助病患於高劑量化療的情況下恢復造血功能外，移植的免疫細胞亦可能將體內的腫瘤細胞視為外來物質，然後進行移植物對抗腫瘤反應(graft-versus tumor response)，此作用使得異體移植在腫瘤治療時有較低復發率的優勢，雖然和自體移植相比異體移植仍有較高的副作用。另外，以美國為例，早期造血幹細胞移植大多是移植自帶有相同HLA的親屬，後來由於大量自願捐贈者資料庫的建立及登錄、HLA分型知識及技術的發展，使得2006年後具相同HLA的非親屬移植逐漸成為大宗。

造血幹細胞移植的適應症？骨髓及血液相關疾病治療居多！

造血幹細胞具有再生能力，可進行細胞自我更新，且能分化成血液組織內不同的前驅細胞或成熟細胞，幫助血液組織進行修補及更新。因其功能性，造血幹細胞的移植大多應用於骨髓及血液疾病的治療，其中以惡性血液腫瘤的治療居多。

在自體造血幹細胞的移植中，有較高的比例應用於多發性骨髓瘤及淋巴瘤；在異體造血幹細胞的移植則是較多應用於急性骨髓性白血病、急性淋巴性白血病、骨髓增生異常症候群及骨髓增生性腫瘤。

實體腫瘤如生殖細胞瘤、神經母細胞瘤、伊文氏肉瘤、髓母細胞瘤，非惡性疾病如嚴重再生不良性貧血、骨髓衰竭症候群、鐮形血球貧血症、輸血依賴性地中海貧血、先天免疫缺損及代謝性疾病等，亦可使用造血幹細胞移植方式治療。

但並非所有病患的皆適合進行移植治療，移植前需考慮進行化療和放療時可能對造成身體的毒害，病患的心臟、呼吸、腎及肝功能須符合移植前的要求標準，心理狀態需適合接受階段性的積極醫療及追蹤。在腫瘤治療時，腫瘤亦應對化療藥物具敏感性。

挑戰及未來－克服GvHD、減少復發，生醫領域將持續精進突破！

經過60年的發展，造血幹細胞移植的安全性及有效性已有長足的進步，隨著藥理學、遺傳學、免疫學的進步，調理方式(conditioning regimen)的毒害作用已逐步降低，對於調節控制免疫反應的方式也比以前更清楚。而病症的復發及慢性GvHD仍是目前造血幹細胞移植必須持續克服的課題。

準爸媽在生產時存下的寶寶的臍帶血，是活性最高、最純淨的造血幹細胞來源，相較其他取得來源，臍帶血更能減少慢性GvHD的發生。放眼未來臍帶血的醫療發展有著無限可能，儲存臍帶血，就是儲存未來的健康保障。相信隨著生醫領域的持續演進，不同技術的持續改良，未來勢必將有更多醫療應用的突破。

參考文獻

1. History of hematopoietic cell transplantation: challenges and progress. 2020; 105: 2716–2729.
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5. Hematopoietic-cell transplantation at 50. N Engl J Med . 2007; 357:1472-5.

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