NK細胞中消除癌細胞的重要推手－CD56 bright

【文：廖可熏博士／國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

 

免疫力代表著身體的平衡，而免疫力的構成，則來自免疫系統是否能維持有效的運作。免疫系統中最重要的第一道防線－NK細胞，又稱自然殺手，擔任承先啟後的功能。NK細胞除可以殺死老化及受壓力之細胞外，還負責清除突變癌化、被病毒感染之細胞。看看NK細胞之於癌症、腫瘤、新冠肺炎(COVID-19)，有甚麼密不可分的關係吧！

 

 

NK細胞能夠治療癌症的重要關鍵－CD56 Bright

身體中NK細胞表面有很多細胞表面蛋白，這些蛋白質除了有各自的功能外，也像是小旗子一樣，讓科學家可以辨識身體的的各種細胞。而依細胞表面蛋白CD56［註釋1］分布密度的不同，可將NK細胞分成兩種細胞亞群〔註釋2〕如下。

 

• CD56 dim NK細胞：

1. 主導細胞毒殺的行為，進行細胞破壞 。
2. 主要分布在血液之中。
3. 分泌細胞壞死因子，造成細胞凋亡。
4. 生命週期較短。

 

 

• CD56 bright NK細胞：

1. 更強大的增殖能力：比CD56 dim NK細胞更有強大的增殖能力，在前期的先天免疫反應有著關鍵作用。
2. 可經過刺激增加其毒殺能力：主要聚集在淋巴組織、淋巴結及發炎處，並可能轉化為毒殺型CD56 dim NK細胞，進入周邊血中。
3. 可調節T細胞的活性：CD56 bright NK細胞具有分泌包括IFN-γ〔註釋3〕、 TNF-α〔註釋4〕、IL-10〔註釋5〕、IL-13〔註釋6〕和 GM-CSF〔註釋7〕等細胞因子的能力。
4. 對於樹突狀細胞的活化中扮演重要角色。

 

 

國際相關研究

（一）2006年，日本

 

2006年，日本免疫權威－照沼裕教授發表的論文中，發現隨著年齡的增長，CD56 bright NK 細胞亞群會隨之縮小；而這可能會導致免疫力受損，無法啟動T及B細胞的反應，對於新遇到的外來病原體無法及時反應。

 

（二）2011年，多發性硬化症之臨床研究

 

2011年在多發性硬化症的二期臨床研究中，發現血液中CD56 bright NK 細胞在藥物治療後會被擴增，並且與治療的成效有正相關。在多發性硬化症的研究中，周邊血的CD56 bright NK 細胞數目，目前已成為治療效果的指標。其原因可能在於CD56 bright NK 細胞可調節CD4 + 和 CD8 + T 細胞的功能，減少攻擊神經髓鞘的效應。

 

（三）2014年，黑色素瘤之臨床研究

 

在2014年三期黑色素瘤的淋巴轉移中發現CD56 bright NK 細胞會聚集在黑色素瘤細胞周圍，並且細胞表面上NKG2D的表現量，與黑色素瘤細胞數成反比。若在體外激活黑色素瘤附近的CD16+CD56bright NK 細胞，會發現此種NK細胞可利用高效能的方式，裂解轉移性黑色素瘤細胞。其作用觸發抗體依賴性細胞介導的細胞因子毒性 (ADCC) 的可能性，增加 NK 細胞溶解細胞的活性，並產生針對腫瘤細胞的細胞因子產生，如IFN-γ的分泌。

 

（四）2017年，JCI期刊 (The Journal of Clinical Investigation, IF:14.808)

 

2017年發表在期刊JCI的研究中指出經過IL-15活化後的CD56 bright NK 細胞，可有效對於多發性骨髓瘤的細胞進行清除。

 

（五）2017年，加拿大

 

另外加拿大骨髓與血液移植組織進行了三期的臨床試驗並且收案223人，發現注射GCSF後的異體周邊血移植，若提供者周邊血中的CD56 bright NK 細胞比例低時，與病患發生慢性移植物排斥宿主疾病 (Chronic GvHD)有正相關。

 

（六）2021年，自然子期刊 (Cellular & Molecular Immunology)

 

2021年發表於自然子期刊的研究中發現32名罹患COVID-19的病人與未罹患者相比，病人周邊血中的CD56 bright NK 細胞都明顯降低，死亡的病人的CD56 bright NK 細胞量與存活者的細胞量相比，明顯減少。

 

 

癌症患者希望曙光－就靠NK細胞

根據以上的研究發現，CD56 bright NK 細胞有能力「降低神經發炎反應」，並且在癌症及調節免疫上有著顯著作用；新冠肺炎的研究更揭露，越少CD56 bright NK 細胞，就越減少IFN-γ的分泌，將使得身體中免疫細胞對癌細胞的殺傷力、辨認癌細胞功能降低、無法激活NK 細胞和巨噬細胞，且會降低身體阻止腫瘤細胞的分化增殖的能力。因此血液中的CD56 bright NK 細胞除了可做為判斷免疫力是否老化的一種指標外，並可能具有調整身體機能的潛力。

 

癌症時鐘快轉，現代人罹癌率越來越高；而「免疫細胞的健康與活性」便是我們能否對抗疾病傳染的關鍵！趁年輕時存下健康的免疫細胞，若未來有需求時便能有一份即時的醫療資源。

 

註釋

1. CD56：神經元黏附分子，是一種吸附蛋白，具有直接毒殺癌細胞、病毒感染細胞之能力。
2. 細胞亞群：依不同分類方法區別的細胞群體。
3. IFN-γ：干擾素-γ，又可稱為「巨噬細胞活化因子」。
4. TNF-α：腫瘤壞死因子-α，具有強大的抗病毒作用，主要作用是調節免疫細胞的功能，由巨噬細胞所分泌。
5. IL-10：白血球介素-10，是一種抗發炎細胞分子。
6. IL-13：白細胞介素-13，是一種分泌的信號分子，在白血球中作為細胞間的訊息傳遞。
7. GM-CSF：顆粒球-巨噬細胞集落刺激因子，GM-CSF基因治療在肺癌、膀胱癌、黑色素癌等疾病中有抗腫瘤及免疫調節作用。

 

 

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參考文獻

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3. Cancer Res. 2014 Jan 1;74(1):81-92.doi: 10.1158/0008-5472.CAN-13-1303.
4. J Clin Invest. 2017 Nov 1;127(11):4042-4058. doi: 10.1172/JCI90387.
5. 2017 Nov;102(11):1936-1946. doi: 10.3324/haematol.2017.170928.
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7. J Immunol. 2011 Apr 15;186(8):4590-8. doi: 10.4049/jimmunol.1002732.