癌細胞的強大殺手！臍帶血NK細胞（CB-CAR-NK Cell）

【文：廖可熏博士／國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

國健署於今年4月首度公布的兒童癌登記資料，揭示1天至少就有1位兒少罹癌，震驚了台灣社會。兒童癌症的發生率中，又以「白血病」居於首位，佔所有癌症個案的 30%；而在治療期中約有20% 病童會產生復發，復發的成功治癒率又低於三成，所以白血病同時也是兒童癌症死亡個數最多的疾病。白血病的傳統治療方式為化療，但研究發現改造後的免疫細胞療法（CAR-NK療法及CAR-T療法），是有可能只需一次治療，就能減緩癌症的病程。

癌症治療最新利器－CAR-NK療法

免疫系統包含先天免疫及後天免疫。先天免疫有自然殺手細胞（Natural killer cells）和巨噬細胞（Macrophage），後天免疫則有T細胞和B細胞。若將人體的免疫細胞應用在抗癌上，會以NK細胞及T細胞為主。全球著名德州大學安德森（MD Anderson）癌症中心，目前正積極發展NK細胞治療「B細胞淋巴性白血病」。

針對B細胞淋巴性白血病患者治療，德州大學MD安德森癌症中心致力研究可減低製作成本、並且毒性作用低的CAR細胞治療，最終由臍帶血中的自然殺手細胞（Cord-Blood NK Cell）雀屏中選。因為臍帶血來源的NK細胞相較於成人，其數量更高達2倍以上！研究團隊發現，應用嵌合抗原受體（chimeric antigen receptor, CARs）技術轉殖合成的CB-CAR-NK細胞，不需要完整的 HLA 匹配，即可安全使用。

MD安德森癌症中心所進行追蹤兩年的臨床一二期實驗中，11名復發型或是頑固型的B細胞淋巴性白血病患者，這11名患者皆已產生化療耐受性。給予注射非完全配對的CB-CAR-NK細胞，其中有7名病患身上的癌症完全緩解。研究並發現注射CB-CAR-NK後沒有發生細胞介質釋放症候群（Cytokine Release Syndrome，CRS）、GvHD（移植物對抗宿主疾病，移植來至其他人身上的細胞或組織物所產生的併發症）及神經毒性。

癌症治療最新利器－CAR-T療法

而另一項熱門的免疫細胞療法－CAR-T，病人必須先進行單核細胞分離的過程，將毒性T細胞分離出來，再利用基因工程與病毒，製造出CAR混和基因，再轉殖到T細胞內，使其成為CAR-T細胞。

2017年8月30日美國食品藥物管理局（FDA）核准了第一個CAR-T細胞（chimeric antigen receptor-T cell）用於治療罹患B細胞淋巴性白血病的青年。根據美國賓州大學兒童醫院的臨床試驗中，63位3-25歲的B細胞淋巴性白血病病患，接受以CD19（B淋巴球細胞表面上的標記）為標的的CAR-T細胞治療後，結果非常振奮人心！有73％達到緩解；存活1年的機率是75％，平均存活時間為16.6個月。

而第一個接受此治療的病人是Emily Whitehead，她6歲時接受CAR-T細胞治療，如今已經度過她的15歲的生日，目前疾病從未復發過。由此可見CAR-T細胞療法能夠延長病人的生命、有效控制癌症細胞，甚至有機會完全的治癒。

最高活性的NK細胞，就藏在臍帶血裡

兩種療法相較，CAR-NK療法在各方面皆優於CAR-T療法。與CAR-NK療法相比，CAR-T療法的缺陷為以下。

• 副作用「脫靶效應」：

即原本只需攻擊腫瘤細胞，卻錯殺了正常細胞，導致了嚴重副作用。

• 副作用「細胞介質釋放症候群（Cytokine Release Syndrome，CRS）」：

根據臨床試驗，約有79%的病人會有CRS。其中 47% 會產生症狀包括高燒，低血壓，急性腎功能損傷。

• 副作用「神經毒性」：

65% 病患會出現神經毒性的症狀；34% 會產生腦部病變。

• 費用高昂：

CAR-T細胞必須用患者的個人細胞製作，使得生產流程昂貴又複雜。目前已核准的CAR-T細胞療法價格約在37.3萬美元到47.5萬美元。

目前在FDA核准的 CAR-NK 臨床實驗超過17個，已不局限於兒童癌症，其中有6個是應用在實體癌症，包含結直腸癌、胃癌、胰腺癌、乳腺癌、非小細胞癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、膠質母細胞瘤和神經膠質瘤。而異體的 CAR-NK 細胞療法已被證實其安全性及有效性，在未來使用 CAR-NK 細胞治癌，是指日可望的。

而NK細胞該如何萃取呢？成人體內含有一定數量的NK細胞，但論活性與細胞品質，則可從新生兒幹細胞－也就是臍帶血中，萃取到活性與分化能力最佳、毒殺能力更強大的NK細胞！儲存一次，守護一世；提早存下珍貴的幹細胞，未來有望成為家人的醫療及時雨。

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參考資料

1. N Engl J Med. 2020 Feb 6; 382(6): 545–553.
2. https://epaper.ntuh.gov.tw/health/201901/child_2.html
3. https://www.canceraway.org.tw/page.asp?IDno=3455
4. https://www.cms.gov/medicare-coverage-database/view/ncacal-decision-memo.aspx?proposed=N&NCAId=291
5. Br J Haematol. 2021 Apr;193(2):216-230.
6. N Engl J Med. 2018 Feb 1; 378(5): 439–448.