臍血治腦傷 病童一線曙光

【文：林育民博士／國立清華大學分子與細胞生物研究所博士 再生緣生物科技實驗室暨科研處協理】

在出生前後，新生兒腦部若遭遇到嚴重的缺血或缺氧的情形，可能導致腦神經系統方面永久性的損傷，像是缺氧缺血性腦病變（hypoxic-ischemic encephalopathy, HIE），嚴重者會導致腦性麻痺（Cerebral Palsy）。

除「低溫療法」外的治療新生兒腦傷方式？

針對新生兒缺氧缺血性腦病變的治療，除了盡量維持正常的呼吸與血壓、平衡的代謝、避免體溫過高、防止抽搐發生之外，近年來，「低溫療法」（hypothermia）已成為HIE的標準治療方法，將全身或頭部冷卻，使中心體溫（core body temperature）降至35℃以下，持續72小時後，再逐漸將體溫回升至正常範圍。此療法已在新生兒的相關研究中證實能經由降低神經細胞的代謝、降低氧化壓力（oxidative stress）及減少神經細胞凋亡等機制，有效的保護腦部功能^1-3。然而，即使有效施行「低溫療法」，仍有40~50%的腦傷新生兒面臨嚴重的神經病變甚或死亡。因此，發展能增加神經保護效果的輔助治療方式是極為必要的；而且新的治療方式應致力於預防和避免大量神經細胞凋零以及能提供神經修復及再生的能力。

細胞治療重要來源—臍帶血

臍帶血（umbilical cord blood）是胎兒出生後殘留在臍帶與胎盤中的胎兒血液。臍帶血富含有CD34+造血幹細胞（hematopoietic stem cells）、單核淋巴球細胞（monocytes）、內皮前驅細胞（endothelial progenitor cells, EPCs）及間質幹細胞（mesenchymal stem cells, MSCs）等幹細胞，因此現今臍帶血已成為幹細胞移植治療時重要的幹細胞來源。

臍血細胞治療HIE腦傷之活體功效

在活體功效方面，在腦部損傷的動物模式中，已有許多研究證實注射CD34+造血幹細胞及人類臍帶血細胞可改善腦部損傷。在缺氧缺血造成腦部損傷的動物模式中，移植人類臍帶血細胞可以減緩因為腦損傷所造成的痙攣性輕癱（spastic paresis），改善腦傷模式動物的運動表現^4-5。而在中風的動物模式中，移植來自臍帶血的CD34+造血幹細胞可以促進血管新生，使得腦部受損部位的神經再生⁶。另外在缺氧缺血性腦病變的大鼠動物模式中，移植人類的臍帶血細胞可以改善腦傷大鼠的長期行為能力，與增加大腦感覺皮質中神經膠質細胞（microglia）的活性⁷。

臍血細胞治療HIE腦傷之臨床應用

在臨床應用方面，美國杜克大學在2008年到2017年間，為23位患有HIE且接受低溫療法的病童進行自體臍帶血細胞移植。將收集的臍帶血進行減量與去除紅血球處理，不進行冷凍，回輸到病童體內。23名接受低溫治療與臍帶血細胞移植的病童，在出生後48小時內，臍帶血細胞回輸前後的生命表徵（包括血氧飽和度）是相似的。將接受低溫療法與回輸臍帶血治療的病童，和只接受低溫療法的病童做比較，在接受治療一年後，分析仍存活且有接受貝萊嬰兒發展量表（Bayley Scales of Infant Development）評估的病童，有接受臍帶血治療的病童有72％（13/18）的Bayley score > 85分；而僅僅接收低溫治療的病童，則只有41%（19/46）得分> 85分⁸。另外，在新加坡，也進行了類似的安全性和可行性研究。為患有HIE，需要低溫治療的新生兒進行自體臍帶血移植治療。將收集的臍帶血進行減量與去除紅血球處理，不進行冷凍，之後將臍帶血有核細胞分為4等分，每等分臍帶血有核細胞在病童出生後的第12、24、48 和72小時回輸至病童體內。本試驗招募了兩個患有HIE與癲癇的新生兒（分別有0.6和15.6 x 10⁷臍帶血有核細胞/ kg birth weight）。兩人都沒有發生與臍帶血回輸有關的不良反應⁹。在日本2020年發表的臨床試驗文獻裡顯示，接受低溫療法的HIE病童，在其出生後的12-24小時，36-48小時和60-72小時，進行三次自體臍帶血細胞移植。全部6個病童的生理參數和血液參數在臍帶血回輸前後沒有太大的變化，也沒有發生可能與臍帶血回輸有關的嚴重不良事件。在出生後的第30天，這6名病童皆可以在沒有循環或呼吸儀器支持的情況下存活。在18個月大時，有4名病童的神經功能發育正常，無任何受損傷的現象；另外2名病童則有腦性痲痺的症狀。這些研究證明了自體臍帶血細胞移植治療HIE是可行和安全的¹⁰。

臍血幹細胞 成為病童一線曙光

針對臍帶血細胞治療HIE，儘管臍帶血細胞的種類、用量、給予方式、治療時機與療效評估方式等尚未有最佳的標準，然而臨床試驗上使用臍帶血幹細胞來治療缺氧缺血性腦病變已初步獲得令人振奮的結果，對於HIE病童在臨床的治療上，露出一線曙光。

延伸閱讀

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參考文獻

1. Erecinska, M., et al., Effects of hypothermia on energy metabolism in Mammalian central nervous system. J Cereb Blood Flow Metab. 2003. 23(5): 513-30.
2. Globus, MY., et al., Glutamate release and free radical production following brain injury: effects of posttraumatic hypothermia. 1995. 65(4): 1704-11.
3. Xu, L., et al., Mild hypothermia reduces apoptosis of mouse neurons in vitro early in the cascade. J Cereb Blood Flow Metab. 2002. 22(1): 21-8.
4. Meier, C., et al., Spastic paresis after perinatal brain damage in rats is reduced by human cord blood mononuclear cells. Pediatr Res, 2006. 59(2): 244-9.
5. Drobyshevsky, A., et al., Human Umbilical Cord Blood Cells Ameliorate Motor Deficits in Rabbits in a Cerebral Palsy Model. Dev Neurosci, 2015. 37(4-5): 349-62.
6. Taguchi, A., et al., Administration of CD34+ cells after stroke enhances neurogenesis via angiogenesis in a mouse model. J Clin Invest, 2004. 114(3): 330-8.
7. Penny, TR., et al., Human Umbilical Cord Therapy Improves Long-Term Behavioral Outcomes Following Neonatal Hypoxic Ischemic Brain Injury. Front Physiol. 2019. 22(10): 283.
8. Cotton, CM., et al., Feasibility of autologous cord blood cells for infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. J Pediatr. 2014. 164(5): 973-979.
9. Lee, J., et al., Autologous umbilical cord blood cells for newborn infants with hypoxic-ischemic encephalopathy. Cell and Organ Transplantology. 2013. 1(1).
10. Tsuji, M., et al., Autologous cord blood cell therapy for neonatal hypoxic-ischaemic encephalopathy: a pilot study for feasibility and safety. Sci Rep. 2020. 10(1): 4603.