新特管法上路 細胞治療成為未來醫療新顯學

【文：廖可熏博士／國立陽明大學微生物及免疫學研究所博士、再生緣生物科技研發部專案經理】

2021年，衛福部在「特定醫療技術檢查檢驗醫療儀器施行或使用管理辦法」（下簡稱「特管法」）中，特別增加細胞儲存場所的正式規範標準，須符合中央主管機關公告之優良操作規範，且場所皆需接受不定期查核，以確保細胞資源之品質安全無虞。此次修法，讓臺灣的細胞治療又往前邁進了一大步。在眾多治療項目中，癌症的免疫細胞療法受到醫界及癌症病患們極大的關注。免疫細胞療法是利用細胞在體外培養與激活，重新引入供體，為免疫系統注入支援的力量。

免疫治療熱度漲 特管法核定項目佔80%

近年來，「免疫細胞治療」逐漸成為癌症聯合治療的新趨勢，利用啟動人體自身的免疫系統來攻擊癌細胞，增加抗癌的能量。傳統的癌症治療是利用手術、化學治療、放射治療和標靶藥物為主。加入「個人化自體免疫細胞治療」可減少自體免疫副作用。科學家證實，在肺癌、膠質母細胞瘤、大腸直腸癌、黑色素瘤和肺癌的治療上，利用傳統癌症治療合併免疫細胞治療，會有更好的存活率。因為放、化療會促進癌細胞釋放新抗原（neo-antigens），有助於提升免疫細胞的辨識效度。可從目前特管法核定的治療項目中發現自體免疫細胞治療的熱度，核定64件治療項目中，自體免疫細胞療法佔80%。

全球免疫治療產業 市場規模大舉擴張

根據Fior Markets的報告，預計到2022年，全球免疫治療市場規模將從2015年的615億美元擴大至742億美元，將佔據腫瘤治療的半壁江山。而下表為各項免疫細胞療法，及是否已經特管法開放核准之項目：

CIK、DC、DC-CIK、NK、gamma-delta T及TILs這幾種細胞療法的共通特性是，因為不涉及基因改造、不改變細胞原有的生物特性，因此安全性高。而關注度大多集中在CIK、DC、DC-CIK及NK細胞療法。

CIK細胞是一群擁有NK細胞部分功能的T細胞，能釋放大量炎性因子直接抑制腫瘤細胞的生長，並調節其它免疫細胞間接殺傷腫瘤細胞。但是在體內無法有效繁殖增生，存活時間不長，必須定期施打，細胞質量控制和數量不足也是問題。另外無樹突細胞的合作，就像導彈找不到目標，無法找到病灶。

DC樹突細胞是最強大的抗原傳遞細胞，當DC細胞被活化後，可有效的抑制腫瘤的增大及擴散，不會傷及正常細胞。此療法具備安全性及特異性，但無法在短期內產生大量樹突細胞。因此發展出DC細胞與CIK細胞共同作用的技術，已期進行更為精準的治療。

NK細胞佔人體淋巴細胞的10-15%，但是在癌症病人體內的NK細胞經常呈現細胞數量不足且活性下降。NK細胞與T細胞不同，為人體第一道防線，不須經過免疫刺激，就可以分泌穿孔素（perforin）和蛋白酶（granzyme）破壞癌細胞，老化細胞及被病毒感染細胞。另外NK細胞也會分泌細胞激素刺激後續的免疫反應。

根據埼玉縣癌症中心的調查指出，NK細胞在腫瘤免疫監測中起著關鍵作用。檢測3,625人的NK細胞活性，針對40歲到80歲患者，將NK細胞活性分為高、中、低三個群組，調查11年之中癌症的發生率。NK細胞活性低的人，癌症發生率約是1.7倍，可說NK細胞活性低者，易罹患癌症。NK活性的高峰期在20歲，隨著年齡增加而下降。癌症的發生率則與其相反的提升。因此追蹤NK細胞的活性，也可說是為身體進行罹癌風險的評估。

而近年新興的CAR-T細胞，是在體外進行T細胞活化並轉入病毒載體，，大幅提升T細胞精準攻擊能力。但是毒性高，目前在實體癌的治療效果有限。

CAR-NK 細胞的技術與CAR-T細胞類似，所費成本小於CAR-T療法，雖活性類似，但毒性較低。目前治療疾病為乳癌，卵巢癌，肺癌轉移的腎腫瘤，黑色素瘤，當自體的NK細胞無法被擴增時，異體NK細胞會成為另一個選擇。而異體NK細胞的來源，發現臍帶血NK細胞的活性比周邊血NK細胞來的高，並回輸臍帶血NK細胞的排斥性也會比周邊血細胞來的低。

CTC血液循環腫瘤細胞與癌症治療的關係

近年來癌症發生年輕化的趨勢，已由全球影響因子最高的學術期刊CA（IF:292）在2020年九月發表的論文之中證實。該研究統計了最近10年數據（2007年~2016年），各年齡層年輕人（15-39歲）的癌症發病率都在不斷地上升。目前臨床上腫瘤科醫師依靠臨床統計的數據來規劃癌症病患的藥物療程，但是患者的體質及腫瘤的特性皆不相同，為了提高癌症治療的成功率，必須進行「個人化醫療（Personalized Medicine）」以幫助患者獲得最有效並且副作用最小的治療方式。如能早期發現，就越有機會阻止癌症惡化，延長患者壽命。

血液循環腫瘤細胞（Circulating Tumor Cell，簡稱CTC），在2007年由紐約斯隆－凱特琳紀念癌症中心的研究人員發現CTC與癌症復發的關係。血液循環系統中存活著一群腫瘤細胞會導致腫瘤的復發或是轉移。血液中CTC的分析可用以早期診斷癌症、療效評估及癌症復發的檢查（特別是肺癌）。分離出的CTC也可作為後續抗藥性篩檢的樣本。

細胞治療成為未來醫療新顯學

20年的細胞儲存與應用專家，再生緣生物科技，與永豐餘集團內的上準微流體公司，可為個人進行癌症風險追蹤。從自然殺手細胞的活性追蹤，結合CTC分析，發現癌症細胞後，結合傳統療法及日本照沼裕醫師的NK細胞免疫療法，不僅針對血液腫瘤，也針對實體癌（像是胰臟癌及肺癌），替患者爭取到更多的生活品質及存活的時間。

延伸閱讀

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